Hyvä lukija,
huomioithan, että tämän tekstin tarkoitus ei ole olla popularisoitu katsaus muistijäljen muodostumiseen aivoissa. Teksti on tarkoitettu niille, jotka ovat kiinnostuneita oppimisen ja muistin biologisista selitysmalleista, ja joita suomenkielinen sisältö aiheesta kiinnostaa.
Sinulle, joka sen pariin uskaltaudut, antoisia lukuhetkiä.
Kestoherkistyminen: synaptinen yhteys voimistuu neljässä eri vaiheessa
Viestit kulkevat hermosoluissa aktiopotentiaalien muodossa. Kun hermosolu viestii toiselle hermosolulle, tiedon jakaminen tapahtuu synaptisten yhteyksien avulla. Nykytiedon mukaan synapsit olisivat niitä nimenomaisia paikkoja, joihin muistijäljet aivoissa koodataan. (Abraham ym. 2019; Mayford ym. 2012.) Synapsiyhteyden vahvistumiseen liittyy satoja erilaisia biokemiallisia reaktioita, jotka vaikuttavat toisiinsa. Synaptisen yhteyden vahvistumiseen johtavia muutoksia voi alkaa tapahtumaan hyvin lyhyen ajan sisällä (jopa alle minuutissa) siitä hetkestä, kun presynaptinen solu aktivoituu ärsykkeen seurauksena ja aktivaatio kulkeutuu synapsin välityksellä postsynaptiseen soluun. Tämän jälkeen käynnistyy joukko vaiheittain eteneviä prosesseja, jotka johtavat synapsiyhteyden voimistumiseen. ’Kestoherkistymisellä’ tarkoitetaan ilmiötä, jossa kahden hermosolun välinen synapsiyhteys on pitkäkestoisesti voimistunut. Termillä ’synaptinen voimistuminen’ puolestaan viitataan siihen, kuinka voimallisesti postsynaptinen solu laukeaa eli depolarisoituu kahden hermosolun viestiessä toisilleen.
Kaikilla niillä neljällä vaiheella, mitkä liittyvät kestoherkistymiseen, ovat omat ainutlaatuiset ja kriittiset molekyylitason prosessit, mitkä niiden täytyy käydä läpi. Lisäksi kaikki nämä vaiheet ovat ajallisesti, osittain, limittyneitä eli ajallisesti toisiinsa nähden tarkasti organisoituja. On syytä huomioida, että esim. kokeellisesti aktivoiduissa synapseissa aikaansaatu kestoherkistyminen on herkkä palautumaan lähtötasolle, mikäli tietyt vaiheittain etenevät molekyylitason tapahtumat eivät toteudu tarkoituksenmukaisella tavalla. Toisin sanoen, kestoherkistymiseen johtava prosessi on itsessään hyvin herkkä ja yhdessäkin välivaiheessa tapahtuva poikkeama voi johtaa siihen, että muistijälki ei tule koodatuksi synapseihin halutulla tavalla. Hyödyllistä onkin ajatella synapseja eräänlaisina biokemiallisina tehtaina, jossa eri paikoissa sijaitsevilla molekyyleillä on omat tarkkaan rajatut tehtävänsä. Seuraavaksi tarkastellaan niitä neljää vaihetta, jotka ovat kriittisiä synapsiyhteyden kestoherkistymiselle. (Rudy 2014, 44-57.)
Generaatio. Ensimmäisessä vaiheessa muistijälki generoidaan eli kehitetään. Tässä vaiheessa tapahtuu hetkellinen ja voimakas kalvojännitteen muutos postsynaptisessa solussa. Tämä muutos on seurausta siitä, kun glutamaatti sitoutuu AMPA- ja NMDA-reseptoreihin ja poistaa Mg+ salpauksen postsynaptiselta solukalvolta, jolloin Ca2+ -ioneja pääsee virtamaan solun sisään Ca2+ -ioneja läpäisevästä kanavasta. Ca2+ -ioneilla on tärkeä rooli solunsisäisessä viestinnässä ja muistijäljen syntymisen kannalta oleellista on sen kaksi vaihetta: aluksi Ca2+ -ioneja sitoutuu kalmoduliiniin (CaM), minkä jälkeen tämä yhdistelmä sitoutuu edelleen CaM-kinaasi II:seen. CaMKII:lle on tyypillistä, että se kykenee säätelemään useiden muiden molekyylien toimintaa siirtämällä niihin fosfaattiryhmän. Esimerkiksi fosforyloimalla TARP stargaziinin, stargaziini pystyy sitoutumaan PSD-95 proteiiniin ja tämän seurauksena sitomaan GluA1 reseptoreita postsynaptiseen paksuuntumaan (postsynaptic density). Lisäksi CaMKII fosforyloi GluA1 reseptoreita, jotka pystyvät tämän seurauksena lisäämään kalsiumin virtausta solun sisään. Samaan aikaan kalsiumpitoisuuden nousu aktivoi kalpaiini-proteiinin, joka hajottaa spektriini-proteiinin, joka vastaavasti linkittää yhteen aktiinifilamentteja. Lisäksi kofiliinin depolymerisaatio-ominaisuudet lisääntyvät hetkellisesti. Yhdessä nämä prosessit johtavat siihen, että reitti ikään kuin ”aukeaa” GluA1 AMPA-reseptorien kiinnittymiselle postsynaptiseen paksuuntumaan. Kaikki nämä prosessit tapahtuvat yhdessä ja noin 1 minuutin aikana: mutta ne eivät vielä aiheuta okahaarakkeen koon kasvua. Lisäksi nämä muutokset, vaikka johtavatkin hetkellisesti voimistuneeseen synapsiyhteyteen, ovat herkkiä palautumaan lähtötasolla ilman seuraavia välivaiheita. Vaikka generoitumisvaiheessa ei tarvita vielä uusien proteiininen transkriptio- tai translaatioprosesseja, tapahtuu tässä vaiheessa kuitenkin seuraavanlaista proteiinien hajottamista, jolla taas on merkitystä tulevissa vaiheissa: tehostuneen kalsiumin signaloinnin johdosta ubikitiini proteasomi-systeemi (UPS) aktivoituu okahaarakkeen alueella, missä se pilkkoo sellaisia proteiineja, jotka ovat oleellisia okahaarakkeen koon kasvulle sekä GluA1 AMPA-reseptoreita, joilla on vaikutusta siihen, miten herkästi postsynaptinen solu depolarisoituu. (Rudy 2014, 60-68, 140-141.)
Stabilisaatio. Generaatiovaihe sai aikaan kalvojännitteen laukeamisen ja hyvin nopeasti käynnistyneet prosessit. Vahvistuneet synapsiyhteydet ovat kuitenkin vielä hyvin epävakaita ja hauraita häiriöille. Seuraavan 10-15 minuutin aikana, jatkoprosessit huolehtivat siitä, että synaptiset muutokset stabiloituvat ja tulevat vastustuskykyisimmiksi mahdollisille häiriöille. Synaptisten muutosten stabilisoinnissa keskeistä on postsynaptisten tuojahaarakkeiden okasten muovautuminen. Generaatiovaiheen prosessien takia kalsiumin virtaus postsynaptiseen paksuuntumaan pysyy koholla, mikä puolestaan aiheuttaa sellaisia prosesseja, jotka polymerisoivat aktiinifilamentteja. Seurauksena aktiinifilamenttien määrä lisääntyy paksuuntumassa. Ne uudelleenjärjestyvät ja muodostavat sidoksia keskenään, jolloin paksuuntuman koko kasvaa. Kalsiumin rooli stabilisaatiovaiheessa on merkittävä kahdesta syystä. Ensinnäkin kalsium aktivoi myosiini IIb motorisen proteiinin, joka pilkkoo olemassa olevat aktiinifilamentit pienemmiksi rakennusosiksi. Toiseksi kalsium aktivoi useita entsyymejä, joiden avulla aktiinifilamenttien käyttö okahaarakkeen rakennusosina kiihtyy. Stabilisaatiovaiheen aikana tapahtuu lisäksi integriinireseptoreiden aktivaatiota, mikä edelleen vahvistaa muita samaan käynnissä olevia prosesseja. Integriinireseptorit reagoivat soluväliaineessa oleviin molekyyleihin ja edesauttavat näin aktiinifilamenttien sidosten muodostumista sekä deaktivoivat kofiliinia. Stabilisaatiovaiheen prosessit kestävät n. 15 minuuttia. Mikäli jokin edellä kuvatuista prosesseista tulee häirityksi/estetyksi tämän kriittisen aikaikkunan aikana, palautuvat voimistuneet synapsiyhteydet lähtötilaansa. (Rudy 2014, 68-78, 141-142.)
Konsolidaatio. Vaikka stabilisaatio on saavutettu, on tämä stabiliteetti vielä hyvin väliaikaista. Jotta stabiloituneet synaptiset muutokset voivat konsolidoitua, on aktivaation aiheuttaneen ärsykkeen oltava riittävän voimakas aiheuttaakseen prosesseja, joiden seurauksena hermosolussa aletaan tuottamaan uusia proteiineja. Paikallinen translaatiokoneisto sijaitsee tuojahaarakkeen paksuuntumassa ja kun synapsi aktivoituu, paikallinen koneisto alkaa tuottamaan uutta proteiinia sellaisten lähetti-RNA:den avulla, jotka sijaitsevat paksuuntumassa. Riittävän voimakas ärsyke aktivoi presynaptisen solun vapauttamaan glutamaattia sekä BDNF:ä. Näiden kahden yhtäaikainen vapautuminen johtaa useisiin tapahtumasarjoihin, joiden seurauksena mm. translaatiokoneiston toiminta paksuuntumassa kiihtyy, mikä puolestaan johtaa siihen, että kiihtyneen geeniluennan seurauksena esim. Arc lähetti-RNA:ta tuotetaan lisää. Arc proteiini sitten fosforyloi kofiliinia sekä polymerisoi aktiinia. Lisäksi näihin tapahtumasarjoihin liittyy mm. ERK ja vdCCs kinaasien toiminta, jotka sitoutuvat geeniluentaa säätelevään CREB-proteiiniin. (Rudy 2014, 84-123).
Säilyvyys. Edellisen vaiheen seurauksena okahaarake on suurentunut ja sen paksuuntumassa on nyt riittävästi solun laukeamisen kannalta keskeisiä AMPA-reseptoreita. Kuitenkin, jotta kestoherkistymistä havaittaisiin synapseissa vielä päivien jälkeen, tarvitaan lopullisia prosesseja, joilla muistijälki saadaan koodattua synapseihin. Näiden prosessien tavoitteena on olla ”vastavoimina” niille prosesseille, jotka pyrkivät hajottamaan synapseja vahvistavia molekyyleja sekä kuljettamaan GluA2 reseptoreita pois synapseista. Proteiinikinaasi M zetalla (PKMC) arvellaan olevan tärkeä rooli muistijäljen säilyvyyden kannalta. Ensinnäkin tämä kinaasi on jatkuvasti katalyyttisessä tilassa ja kykenee näin ollen monistamaan itseään. Se myös vapauttaa joukoittain GluA2 reseptoreita ekstrasynaptiselta alueelta, minkä lisäksi se estää GluA2 reseptoreiden poiskuljettamisen synapsista. PKMC:n roolia tutkitaan edelleen ja on hyvin todennäköistä, että on olemassa/löydetään myös muita molekyyleja, jotka edesauttavat muistijäljen säilyvyysvaiheen prosesseissa. (Rudy 2014, 127-137.)
LÄHTEET:
Abraham, W. C., Jones, O. D., & Glanzman, D. L. 2019. Is plasticity of synapses the mechanism of long-term memory storage?. NPJ science of learning, 4(1), 1-10.
Mayford, M., Siegelbaum, S. A., & Kandel, E. R. 2012. Synapses and memory storage. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 4(6), a005751.
Rudy, J. W. 2014. The neurobiology of learning and memory. 2nd edition. Sunderland, MA: Sinauer Associates. TOC 1.